Seuranta ja vastearvio

Seuranta ja vastearvio

hallinta - 26.04.2017 - 15:34

KML:n seuranta ja tautitaakan arvio perustuu pääasiassa veren kvantitatiiviseen BCR-ABL1-transkriptin PCR-mittaukseen. Katso tarkemmin Diagnoosi- sivulta.

Seurantamuuttujat ja -tiheys

  • Veren PCR- määritys 3 kk hoidon aloituksesta ja sen jälkeen 3kk välein ad 36kk
    • 24 kk jälkeen PCR- määritys 6kk välein, jos MR4 (≤0,01%IS)- tasoinen vaste
    • Kvantitatiiviset KML- seurantaan tarkoitetut PCR- testit mittaavat p210 (major, b2a2 ja b3a2) transkriptejä. Harvinaista transkriptimuotoa b3a3 voidaan seurata B-BCR-mR- tutkimuksella (HUSLAB). p190 (e1a2)- transkripti kvantitatiivisesti seurataan B-BCR-Qr- tutkimuksella (4894).

  • Luuytimen G-raitatutkimus  6 ja 12 kk hoidon aloituksesta, tarvittaessa kontrolloitava 6kk välein , jos ei CCyR 12kk. Myös jos myöhemmin selvät soluarvomuutokset.
  • Luuytimen morfologinen tutkimus (MGG-värjäys)  6 ja 12 kk hoidon aloituksesta. Tarvittaessa myöhemmin, jos huomattava vasteen heikkeneminen tai epäselvät soluarvomuutokset.
    • Kun CCyR saavutettu, luuydinnäytteen seurantaa ei tarvita, mikäli vaste säilyy hyvänä ja veriarvot pysyvät tasaisina
  • Lokusspesifinen FISH-tutkimus ei ole rutiiniseurantatutkimus vaan käytetään ainoastaan erityistapauksissa
    • Pienellä osalla potilaista kromosomitutkimuksen ja PCR- tutkimuksen tulokset ovat ristiriitaisia ja sytogeneettisen vasteen syvyyttä voi arvioida FISH- tutkimuksella, jolla päästään 0,1% herkkyyteen.
    • Jos potilaalla on harvinainen BCR-ABL1-fuusiogeenivariantti, jota ei voi seurata standardi PCR-tutkimuksella. Tällöin FISH-tutkimusta voi käyttää jäännöstaudin seurannassa tarkentamaan sytogeneettisen vasteen syvyyttä 0.1% tasolle

Verikokeet

  • Perusverenkuva ja solujen erittelylaskenta
    • 1-2vk välein ad 3kk
    • 1-2 krt/kk ad 6kk
    • 1 krt/kk ad 12kk
    • 12kk jälkeen 3-6 kk välein
  • Muut verikokeet
    •  Krea, alat, afos, bil
      •  2-4x/kk välillä 0- 6kk
      • x1/kk välillä 6- 12kk
      • 12kk jälkeen 3- 6kk välein
    • K, Pi, Mg, Ca-albK, CK, amyl, Bil-Kj
      • tarpeen mukaan riippuen käytetystä lääkityksestä ja sivuoireista
      • elektrolyytit 2-3x välillä 0-3kk
    • 12kk hoidon aloituksesta: IgG, IgM, IgA
  • Diagnostisten tutkimusten jälkeen, ennen tyrosiinikinaasin estäjähoidon aloitusta, mikäli leuk>50 ja/tai trom>500 on verenkuvaseuranta myös tarpeen n. 2vk välein

 

Muut tutkimukset

  • EKG, kun hoitoannos ollut käytössä 2vkoa QT-ajan kontrolloimiseksi
  • Pernan koon seuranta palpoiden käyntien yhteydessä
  • Paino, verenpaine, sokeri- ja kolesterolitasapaino vuosittain riippuen käytetystä lääkityksestä
  • Thx-rtg, EKG ja sydämen uä-tutkimus epäiltäessä hoidon vaikutusta sydän-keuhko- tilanteeseen

 

Vastearvio

Viimeksi muokannut: 
perttu.koskenvesa - 30.08.2019 - 12:58

BCR-ABL1-mutaatiotutkimus

BCR-ABL1-mutaatiotutkimus

kimmo.porkka - 03.02.2011 - 09:20

BCR-ABL1-geenin mutaatiotutkimus on tärkeä selvitettäessä relapsin syytä tai huonoa hoitovastetta KML- ja Ph+ALL-taudeissa.  Mutaatiohaussa löytyvät yleensä yleisimmät resistenssiä aiheuttavat mutaatiot. Mikäli tautitaakka on pieni (<1%), menetelmän herkkyys ei usein ole riittävä mutaatioiden toteamiseen (poikkeuksena kvantitatiivinen T315I-PCR, ks. alla)

Tutkimusaiheet

  • Vasteen menetys tai huono hoitovaste tyrosiinikinaasiestäjähoidon aikana

Tutkimusmenetelmät

  • Mutaatiohaku BCR-ABL1-geenin kinaasialueen sekvensointimenetelmällä
    • Tutkimus tehdään HUSLAB:issa (Bm/B-ABL-mR 20147/20146)
    • Tutkimuksessa sekvensoidaan eksonit 4-9, joissa yleisimmät mutaatiot sijaitsevat
    • Tutkimuksen herkkyys n. 10-20% luokkaa
  • T315I mutaation kvantitatiivinen osoitus PCR-tutkimuksen avulla
    • Tutkimus tehdään TYKSLAB:issa (Bm/B-ABL315 12303/12302)
    • Tutkimuksessa löydetään ainoastaan T315I mutaatio, joka aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2. polven tyrosiinikinaasiestäjille (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi, bosutinibi)

Tulkinta

  • T315I- mutaatio aiheuttaa resistenssin kaikille 1. ja 2.polven TKE- lääkkeille. Ponatinibi on tarjoutuva vaihtoehto.
  • Ponatinibille resistenssiä aiheuttavia mutaatioita ei yksittäisinä ole, mutta kombinoidut mutaatiot voivat olla ongelma. 
  • T315I- mutaation ilmaantuminen on ennusteen kannalta huono asia ja mahdollisuudet kantasolujensiirtoon on syytä selvittää viipymättä. Ponatinibilla on saatu pitkäaikaisiakin vasteita, mutta riskinä on vasteen menetys, jolloin ennusteen kannalta toimivaa lääkehoitoa ei juuri ole tarjolla. 
    • omasetaksiini (ent. homoharringtoniini; ainakin aiemmin saatavissa compassionate use)
    • hydroksiurea ja muut solunsalpaajat tarjoavat lähinnä keinoja leukosytoosin hillintään.
    • Alfainterferonilla voidaan yksittäistapauksissa saada huomattavan pitkäkestoisiakin vasteita eli mutaation ilmaantuminen ei yksinään muuta KML:n biologista luonnetta.
    • On mahdollista, että käyttöön tulee tutkimuslääkkeitä, joilla voi olla tehoa T315I-mutaatioon
  • Dasatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, T315A, F317L/V/I/C, V299L. F317L/I-mutaatio on usein herkkä nilotinibille
  • Nilotinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, Y253F/H, E255K/V, F359V/I/C
  • Bosutinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: T315I, V299L, E255K
  • Imatinibiresistenssiin liittyvät mutaatiot: kts. yst oheinen tiedosto.

Kirjallisuutta

Viimeksi muokannut: 
perttu.koskenvesa - 18.05.2018 - 10:49

ELN-kriteerit

ELN-kriteerit

Toimitus - 20.05.2010 - 11:21

Vastearviokriteerit ensilinjan hoidolle


Vuonna 2013 päivitetty European LeukemiaNet:in (ELN) seuranta- ja vastearvio-ohjetaulukko. Kriteerejä käytetään arvioitaessa ensilinjan hoitoa. Akseleraatiovaiheen potilaille ei ole erillistä vastearviotaulukkoa ja vähintään samat kriteerit tulee täyttyä kuin kroonisen vaiheen taudissa. 

Ajankohta

Optimaalinen

hoitovaste

Varoitukset

Epäonnistunut

hoitovaste

 

Diagnoosi

-

Korkea riski

Muu sytogen. poikkeavuus Ph+ soluissa

-

 

 

3 kk

BCR-ABL ≤10%(IS) ja/tai Ph+ ≤35%(PCyR)

BCR-ABL >10%(IS) ja/tai Ph+ 36-95%

Ei täyttä hematologista vastetta ja tai Ph+>95%

 

6 kk

BCR-ABL <1% ja/tai Ph+ 0% (CCyR)

 

BCR-ABL 1-10%(IS) ja/tai Ph+ 1-35% (PCyR)

BCR-ABL >10%(IS) ja/tai Ph+>35%

 

12 kk

BCR-ABL ≤ 0.1%(IS)

BCR-ABL 0.1-1%(IS)

BCR-ABL >1%(IS) ja/tai Ph+>0%

 

 

       

Milloin tahansa

MMR (MR3, ≤0,1%) tai parempi

CCA/Ph- (-7 tai 7q-)

 

Täydellisen hematologisen (CHR), sytogeneettisen (CCyR) tai merkittävän molekylaarisen (MMR) vasteen menetys (2 testiä, toinen >1%)

Muut kuin imatinibille herkät mutaatiot

Muun sytogeneettisen poikkeavuuden ilmentyminen Ph+ soluissa

 

 

Vastearviokriteerit 2. linjan hoidolle


ELN vastekriteerit 2. linjan hoidossa imatinibi-resistenteille potilaille. Mikäli lääkkeen vaihdon syynä ovat sivuvaikutukset, vastearviokriteereinä tulee käyttää ylläolevaa taulukkoa. Ei käytetä arvioitaessa 3.linjan hoitoa. Voidaan käyttää varauksin muissakin resistenssin takia tehdyissä lääkkeenvaihtotilanteissa.

Ajankohta

Optimaalinen

hoitovaste

Varoitukset

Epäonnistunut

hoitovaste

 

Aloitus

-

Ei CHR-vastetta

CHR:n menetys imatinibin aikana

Ei sytogeneettistä vastetta 1.linjan hoidolle

Korkea riski

-

 

 

3 kk

BCR-ABL ≤10%(IS) ja/tai Ph+<65%

BCR-ABL >10%(IS) ja/tai Ph+ 65-95%

Ei täyttä hematologista vastetta ja tai Ph+>95%

 

6 kk

BCR-ABL <1% ja/tai Ph+ 0% (CCyR)

 

BCR-ABL 1-10%(IS) ja/tai Ph+ 1-35% (PCyR)

BCR-ABL >10%(IS) ja/tai Ph+>35%

 

12 kk

BCR-ABL ≤ 0.1%(IS)

BCR-ABL 0.1-1%(IS)

BCR-ABL >1%(IS) ja/tai Ph+>0%

 

 

       

Milloin tahansa

MMR tai parempi

CCA/Ph- (-7 tai 7q-)

 

Täydellisen hematologisen (CHR), sytogeneettisen (CCyR) tai merkittävän molekylaarisen (MMR) vasteen menetys (2 testiä, toinen >1%)

Muut kuin imatinibille herkät mutaatiot

Muun sytogeneettisen poikkeavuuden ilmentyminen Ph+ soluissa

 

Viitteet:

Baccarani et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood.2013;122(6):872-884.

Baccarani et al. A review of the European LeukemiaNet recommendations for the management of CML. AnnHematol.2015;94(Suppl 2):S141-S147

 

Viimeksi muokannut: 
perttu.koskenvesa - 18.05.2018 - 10:14

Hammersmith-pisteytys

Hammersmith-pisteytys

hanna.rajala - 03.02.2011 - 10:38

Hammersmith-pisteytystä käytetään ennustamaan 2. polven tyrosiinikinaasiestäjällä saavutettavaa vastetta, kun joudutaan siirtymään toisen polven tyrosiinikinaasinestäjiin imatinibihoidon tehottomuuden vuoksi.

Taustaa

  • Potilaat, joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi imatinibille, saavuttavat täydellisen sytogeneettisen vasteen toisen polven tyrosiinikinaasinestäjille vain noin 50% tapauksista
  • Noin 15% menettää sen kahden vuoden seurannassa
  • Hammersmith-pisteytys on kehitetty löytämään mahdolliset kantasolusiirtoa tarvitsevat potilaat imatinibi-hoidon epäonnistuttua puutteellisen vasteen vuoksi

Pisteiden lasku ja tulkinta

Muuttujat

Vaste

Pisteet

Paras sytogeneettinen

vaste imatinibihoidon

aikana

CCyR

1-94% Ph+

>95% Ph+

0

1

3

Sokal-pisteet

 

Matala

Keski-/korkea riski

0

0.5

Neutropenia *

 

Ei

Kyllä

0

1

  • *Neutropenialla tarkoitetaan imatinibihoidon aikana todettua toistuvaa gradus III-IV neutropeniaa (B-neutrofiilit <1x10E9 /L), joka on vaatinut imatinibin annoksen laskua alle 400 mg/vrk huolimatta kasvutekijähoidosta
  • Pisteet <1.5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven tyrosiinikinaasinestäjälle
  • Pisteet ≥2.5 ennustavat huonoa vastetta, jolloin kantasolusiirtoa tulisi harkita (jos EBMT-pisteet suotuisat)
  • Pisteet ≥1.5 mutta <2.5 ovat keskiriskin aluetta

Breccia et al. Hammersmith Score Is Able to Identify Chronic Myeloid Leukemia Patients with Poor Prognosis Before Treatment with Second-Generation TKIs. ASH Annual Meeting Abstracts 2010 116: 3409

Milojkovic et al. Early Prediction of Success Or Failure Of Treatment With Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors In Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Haematologica, Vol 95, Issue 2, 224-231

Viimeksi muokannut: 
Lauri Mäkinen - 27.05.2015 - 18:06

Lääkepitoisuus

Lääkepitoisuus

kimmo.porkka - 03.02.2011 - 09:20

Tällä hetkellä (5/2018) vaikutelma on, että TKE- lääkkeiden pitoisuusmittauksilla ei ole käytännön merkitystä kliinisessä työssä. Pitoisuusmittauksia tehdään lääketutkimusten puitteissa ja HY Kliinisen farmakologian laitoksella on tutkittu ainakin imatinibin pitoisuuteen vaikuttavia asioita. Jos tarvetta pitoisuusmittaukselle tulee, voinee imatinibin ja nilotinibin osalta olla yhteydessä Novartis Finland Oy:n henkilöstöön mahdollisen näytteen lähettämismahdollisuuden suhteen.

Indikaatiot

  • puutteellinen hoitovaste ja mietitään lääkkeen vaihtamista tai annoksen suurentamista
  • poikkeavan voimakkaat sivuvaikutukset hyvän hoitovasteen omaavalla potilaalla
  • lääkeinteraktioepäily

Toteutus

  • Suomessa laboratoriomäärityksiä ei tällä hetkellä ole rutiinisti tarjolla.
  • Suomesta on näytteitä lähetetty Ranskaan Bordeauxin laboratorioon. Aiemmin Novartis Finland Oy:ltä oli mahdollista saada näytteenottopakkaus, jossa oli myös tarkemmat näytteenotto- ja lähetysohjeet

Tulkinta

  • Imatinibilla 1000ng/ml on pidetty raja-arvona, jonka on osoitettu korreloivan hyvän hoitovasteen saavuttamiseen (Picard et al Blood 2007)
  • tuloksen mukana Bordeaux:stä tuli lausunto, jota varten potilaasta oli hyvä antaa mukaan tietoja hoitovasteesta, sivuvaikutuksista ja muista käytössä olevista lääkkeistä
  • Matalan pitoisuuden tilanteessa vasteen paraneminen on varsin todennäköistä imatinibin annosnostolla. Haittavaikutusten lisääntymisen riski on olemassa mutta geneerisen imatinibin avulla annosnoston kustannusvaikutus on kohtuullinen ja tapauskohtaisesti harkittavissa, jos haittavaikutuksia normaaliannoksella on ollut vähän.
Viimeksi muokannut: 
perttu.koskenvesa - 04.05.2018 - 15:02

Taudin status

Taudin status

hallinta - 22.07.2010 - 12:05

Vastearvion yhteydessä pyritään tautitaakan arvio ja taudin tilanne luokittelemaan oheisen taulukon mukaisesti (SHR-muuttuja: status-cml). Taulukosta valitaan arviointihetkellä oleva paras vaste.

Koodi

Lyhenne

Nimike

Määritelmä

0

Dg

Diagnoosivaihe

  • Osoitettu BCR-ABL1-fuusiogeeni (FISH, PCR) ja/tai Ph-kromosomi (G-raitatutkimus)
1

CMR

Täydellinen molekyyligeneettinen vaste

  • Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä mittaamattomissa (lausunnossa = negatiivinen)
  • Negatiivisesta näytteestä saavutetun herkkyyden täytyy olla ≤ 0,01 % (-4,0 LOG, MR4)
  • Analyysiin käytetty vähintään 10 ml:n kokoverinäytteestä eristetty totaali-RNA
2

MMR

Merkittävä molekyyligeneettinen vaste

  • Veren BCR-ABL1-transkriptin määrä (b-bcr-qr) ≤0,1%  International Scale (IS) asteikolla ilmoitettuna. (<-3,0 LOG, MR3)
  • Sisältää MR3(≤0.1%), MR4(≤0.01%), MR4.5(≤0.0032%), MR5(≤0.001%)

3

CCyR

Täydellinen sytogeneettinen vaste

  • G-raitatutkimus negatiivinen; vähintään 20 metafaasia tutkittu
  • Ei MMR-vastetta tai sitä ei ole tutkittu

4

PCyR

Osittainen sytogeneettinen vaste

  • G-raitatutkimuksessa 1-35% Ph-positiivisia metafaaseja

5

MinCyR

Vähäinen sytogeneettinen vaste

  • G-raitatutkimuksessa 35-95% Ph-positiivisia metafaaseja

6

CHR

Täydellinen hematologinen vaste

  • Normaali verenkuva: B-leuk <10 x109/L, B-tromb <450 x109/L
  • Valkosolujen erittely normaali
  • Ei tautiin liittyviä oireita tai löydöksi (mm. pernan koko normaali)
  • G-raitatutkimuksessa >95% Ph-positiivisia metafaaseja

7

SD

Vakaa tauti

  • CHR-kriteerit eivät täyty, verenkuva kuitenkin vakaa

8

Hypoplasia

Dysplasia/hypoplasia

  • Luuytimen morfologia hypoplastinen/dysplastinen, blastit ≤ 10%
  • Veressä pansytopenia

9

RD

Refraktaari tauti (RD)

  • Ei edes SD-vastetta

10

Relapsi (mol)

Molekyyligeneettinen relapsi

  • Vähintään kymmenkertainen (yhden LOG-yksikön) ja vähintään kahdesta eri näytteestä varmistettu suurentuma BCR-ABL1-transkriptin määrässä.
  • Varoitusmerkkinä on BCR-ABL1-transkriptin määrän vähintään kolminkertainen (0,5-LOG-yksikön) suurentuma
  • CCyR

11

Relapsi (sytog)

 

Sytogeneettinen relapsi

  • G-raitatutkimuksessa >0% Ph-positiivisia metafaaseja; aiemmin CCyR
  • CHR

12

Relapsi (hemat)

Hematologinen relapsi

  • CHR menetetään taudin etenemisen vuoksi
  • Krooninen vaihe: blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä <10%

13

Relapsi (AP)

Hematologinen relapsi; transformaatio kiihtyneeseen vaiheeseen

  • Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä 10-19%
  • Veren basofilia >20%
  • B-tromb <100 x109/L tai >1000 x109/Lhoitoresistentti leukosytoosi ja splenomegalia
  • Klonaalisen evoluution merkit kromosomitutkimuksessa (lisämuutokset)

14

Relapsi (BC)

Hematologinen relapsi; transformaatio blastikriisiin

  • Blastien määrä veressä ja/tai luuytimessä >20%
  • Luuytimessä laajoja blastisaarekkeita (kristabiopsia)
  • Extramedullaarinen blastiproliferaatio (klorooma)

90

Exitus-relapsi

Exitus, relapsi

  • Luuytimessä blasteja ≥5%

91

Exitus-infektio

Exitus, infektio

  • Luuytimessä blasteja <5%, b-neut >0,5

92

Exitus-aplasia

Exitus, aplasia

  • Luuytimessä blasteja <5%, luuydin hypoplastinen

93

Exitus-muu tauti

Exitus toisesta taudista johtuen

  • Luuytimessä blasteja <5%

99

Exitus-tuntematon

Exitus, syy tuntematon

  • Luuytimessä blasteja <5%

999

Poistunut seurannasta

Seuranta loppunut (lost-to-follow-up)

  • Ei tietoa taudin tilasta tai elossaolosta

 

Viimeksi muokannut: 
perttu.koskenvesa - 18.05.2018 - 10:38